Typische Prozessleittechniken Das zugrundeliegende Konzept der statistischen Prozesskontrolle basiert auf einem Vergleich des heutigen Geschehens mit dem, was bisher geschah. Wir nehmen einen Schnappschuss davon, wie der Prozess typischerweise ein Modell ausführt oder aufbaut, wie wir denken, dass der Prozess durchführt und Steuergrenzen für die erwarteten Messungen der Ausgabe des Prozesses berechnet. Dann sammeln wir Daten aus dem Prozess und vergleichen die Daten mit den Kontrollgrenzen. Die meisten Messungen sollten innerhalb der Grenzwerte liegen. Messungen, die außerhalb der Kontrollgrenzen liegen, werden untersucht, um zu sehen, ob sie zu der gleichen Population gehören wie unsere ursprüngliche Momentaufnahme oder das Modell. Anders ausgedrückt verwenden wir historische Daten, um die anfänglichen Kontrollgrenzen zu berechnen. Dann werden die Daten mit diesen Anfangsgrenzen verglichen. Punkte, die außerhalb der Grenzen liegen, werden untersucht, und vielleicht werden einige später verworfen. Wenn ja, würden die Grenzen neu berechnet und der Vorgang wiederholt. Dies wird als Phase I bezeichnet. Die Echtzeit-Prozessüberwachung unter Verwendung der Grenzen von dem Ende der Phase I ist Phase II. Statistische Qualitätskontrolle (SQC) Werkzeuge der statistischen Qualitätskontrolle Mehrere Techniken können verwendet werden, um das Produkt auf Fehler oder defekte Stücke zu untersuchen, nachdem alle Verarbeitung abgeschlossen ist. Typische Werkzeuge von SQC (beschrieben in Abschnitt 2) sind: Losannahme-Stichprobenpläne Skip Losentnahmepläne Militär (MIL) Standard-Stichprobenpläne Grundlegende Konzepte der statistischen Qualitätskontrolle Der Zweck der statistischen Qualitätskontrolle ist es, kostengünstig sicherzustellen, dass Das Produkt geliefert, um Kunden erfüllt ihre Spezifikationen. Inspektion jedes Produkt ist teuer und ineffizient, aber die Konsequenzen der Versand nicht konforme Produkt kann erheblich in Bezug auf Kunden Unzufriedenheit sein. Statistische Qualitätskontrolle ist der Prozess der Inspektion genug Produkt aus bestimmten Losen zu probabilistisch sicherzustellen, ein bestimmtes Qualitätsniveau. Exponentiell gewichtet Moving Average (EWMA) Kontrollkarten für die Überwachung eines analytischen Prozess Zitate 15 Referenzen Referenzen 8 quotIn diesem Papier, erweitern wir die Arbeit von Bilen et al. (Ii) mit Hilfe des verallgemeinerten Kleinste-Quadraten-Ansatzes (GLS) auf der PCR in Verbindung mit der Kovarianzstruktur des autoregressiven (AR) Fehlers Korrekturmodell auf die Residuen, um die besten linearen nichtlinearen Schätzwerte des AR und der Regressionsparameter zu erhalten, und (iii) Anwenden des multivariaten SPC-Schemas, nämlich MEWMA, auf kritische multikorrelierte Prozesseingaben. Die EWMA - und MEWMA-Kontrolldiagramme sind robust gegenüber Nicht-Normalität, Autokorrelation und wirksam bei der Erkennung kleiner Prozessschichten (Apley amp Lee, 2008 Borror, Montgomery, amp Runger, 2003 Carson amp Yeh, 2008 Human, Kritzinger, amp Chakraborti, (1987), 2000), und Rower (1985) und Rower (1985), die in der vorliegenden Arbeit bekannt sind. Dieses vorgeschlagene Dual-Control-Chart-Schema bietet die Fähigkeit, Prozesseingaben zu überwachen, die Prozessausgabe zu bewerten und dann zu steuern. Zusammenfassung Abstract Zusammenfassung ABSTRACT: Dieses Papier präsentiert ein Dual-Monitoring-Schema für multivariate autokorrelierte Kaskade Prozesskontrolle mit Hauptkomponenten Regressionen. Das autoregressive Zeitreihenmodell wird auf die zeitkorrelierte Ausgangsgröße gelegt, die von vielen multikorrelierten Prozeß-Eingangsgrößen abhängig ist. Eine generalisierte Regression der kleinsten Fehlerquadrate wird verwendet, um die Beziehung zwischen dem Produkt und seinen Prozesseingangsvariablen unter dem autoregressiven Regressionsfehlermodell zu beschreiben. Es wird ein doppeltes Überwachungsschema vorgeschlagen, das aus einer residualbasierten EWMA-Kontrollkarte, die auf Produkteigenschaften angewendet wird, und dem MEWMA-Diagramm, das auf die multivariaten Kaskadenprozessmerkmale angewendet wird, basiert. Das EWMA-Regelungsdiagramm wird angewandt, um die Erkennungsleistung zu erhöhen, insbesondere bei kleinen mittleren Verschiebungen. Die MEWMA wird auf einen ausgewählten Satz von Eingangsgrößen von der ersten Hauptkomponente angewandt, um die Empfindlichkeit für die Detektion von Prozessfehlern zu erhöhen. Das vorgeschlagene duale Schema für Produkt - und Prozesseigenschaften verbessert sowohl die Erkennungs - als auch die Vorhersageleistung des Überwachungssystems von multivariaten autokorrelierten Kaskadenprozessen. Das vorgeschlagene doppelte Überwachungsschema übertrifft die herkömmliche Resttyp-Steuerkarte, die nur auf die Reste der Hauptkomponentenregression angewendet wird. Die Umsetzung der vorgeschlagenen Methodik wird anhand eines Beispiels aus einem Zuckerrübenpulpe-Trocknungsverfahren demonstriert. Artikel Jul 2016 Wichai Chattinnawat quotIf eine neue K (T n. T n1) dann ist dieses Ereignis als Vorfall deklariert. BULLET Der Netzbetreiber legt die Schwelle fest, indem er einen exponentiell gewichteten Moving Average (EWMA) 18 verwendet, der exponentiell abnehmende Gewichtungsfaktoren anwendet. Zusammenfassung Zusammenfassung Abstrakte Zusammenfassung ABSTRAKT: Die heutigen Netzwerke sehen sich ständig neuen Bedrohungen ausgesetzt, so dass die Analyse von Netzwerkdaten für die Erkennung von Anomalien in aktuellen operativen Netzwerken notwendig ist. Netzbetreiber müssen sich mit der Analyse großer Datenmengen befassen. Um diesem Hauptproblem entgegenzuwirken, ist der Umgang mit IP-Datenströmen (auch Netflows genannt) im Netzwerkmanagement üblich. Doch auch in modernen Netzwerken stellen selbst Netflow-Datensätze ein hohes Datenvolumen dar. Das Interesse an der Verkehrsklassifizierung sowie an Angriffs - und Anomalieerkennung bei Netzwerküberwachung und sicherheitsbezogenen Aktivitäten ist sehr stark geworden. Diese Arbeit befasst sich mit dem Thema der Netflow-Datensatzanalyse durch die Einführung einfacher Mechanismen für die Auswertung großer Datenmengen. Die Mechanismen basieren auf räumlich aggregierten Netflow-Sätzen. Diese Datensätze werden durch die Verwendung einer Kernelfunktion ausgewertet. Diese Ähnlichkeitsfunktion analysiert aggregierte Daten über quantitative und topologische Musteränderungen. Durch den Einsatz maschineller Lerntechniken sollen die aggregierten Daten genutzt und in gutartigen Verkehr und Anomalien klassifiziert werden. Neben der Erkennung von Anomalien im Netzwerkverkehr wird der Verkehr aus der Perspektive eines Angreifers und eines Netzbetreibers anhand eines spieltheoretischen Modells analysiert, um Strategien für Angriff und Verteidigung zu definieren. Zur Erweiterung der Evaluationsmodelle wurden Informationen aus der Anwendungsschicht analysiert. Ein auftretendes Problem bei den Anwendungsströmen ist, dass in manchen Fällen Netzwerkströme nicht eindeutig Sessions oder Benutzern zugeordnet werden können, wie beispielsweise in anonymen Overlay-Netzwerken. Ein Modell für die Zuordnung von Flüssen zu Sitzungen oder Benutzern wurde definiert und damit verknüpft, das Verhalten von Angriffs - und Abwehrmechanismen wird im Rahmen eines Spiels untersucht. Volltext-Thesis März 2012 Zeitschrift für biomedizinische Informatik Cynthia Wagner Im Gegensatz dazu bedeutet der x27x27proaktive Ansatzx27x27 die Überwachung von Warnzeichen der Leistungsfähigkeit im Laufe der Zeit. Beispielsweise kann man sich auf Varianten der allgemeinen Instabilitätsregeln des allgemeinen Ablaufdiagramms 27 durch z. B. Die Anzahl der Punkte, die aufwärts oder abwärts tendieren, oder die Anzahl der Punkte auf der gleichen Seite der Mittellinie zu prüfen. ZUSAMMENFASSUNG: Vorhersagemodelle werden als nützliche Werkzeuge zur Unterstützung von Aufgaben wie klinische Entscheidungsfindung und Benchmarking postuliert. Insbesondere haben Klassifikationsbaummodelle großes Interesse an der Literatur Biomedizinische Informatik. Ihre voraussichtliche Vorhersageleistung im Laufe der Zeit wurde jedoch nicht untersucht. In diesem Papier empfehlen wir die Anwendung statistischer Prozesskontrollmethoden, um die voraussichtliche Prognoseleistung von TM80, einem der wenigen Klassifikationsbaummodelle, die in der klinischen Literatur veröffentlicht wurden, über mehr als 5 Jahre zu überwachen. TM80 ist ein Modell zur Vorhersage der Mortalität bei sehr älteren Patienten in der Intensivmedizin auf der Basis eines Multicenter-Datensatzes. Wir untersuchen auch die prädiktive Leistung an den Baumblättern. Diese Studie liefert wichtige Einblicke in Muster der (in) Stabilität der treex27s Leistung und ihre quotshelf lifequot. Der Studie liegt die Wichtigkeit einer kontinuierlichen Validierung von Prognosemodellen über die Zeit mit Hilfe statistischer Werkzeuge und der rechtzeitigen Rekalibrierung von Baummodellen zugrunde. Volltext Artikel Aug 2011Das Immunogenitäts-Immunoassay-Validierungsverfahren sorgt für die Entwicklung einer robusten, reproduzierbaren Methode. Unabhängig davon, wie gut entwickelt, validiert und beibehalten wird, ist es im Laufe der Ausführung einer großen Anzahl von Proben im Laufe der Zeit nicht ungewöhnlich, schlechte Reagenzien, schlecht kalibrierte Geräte, Personalfehler oder andere unbekannte und unvorhersehbare zu sehen Faktoren, die einen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit der Methode und die Qualität der Stichprobenergebnisse haben. Der Immunogenitäts-Immunoassay muss daher mit einem internen statistischen Qualitätskontrollprozess überstunden genau überwacht werden, um eine konsistente und zuverlässige Ausgabe zu gewährleisten. Die statistische Prozesskontrolle wurde weitgehend auf die Überwachung von Herstellungsprozessen und in klinischen Laboratorien angewendet. Seine Anwendung auf Immunogenitäts-Immunoassays ist relativ neuartig. Eine begrenzte Leitlinie ist verfügbar, um das Verfahren zur Überwachung der semiquantitativen Immunogenitäts-Immunoassay-Leistung durchzuführen. Hier haben wir eine Eignungsbewertung für Prozessregelkarten mit aktuellen Labordaten aus drei Immunogenitäts-Immunoassay-Methoden durchgeführt, die jeweils eine unterschiedliche Technologieplattform nutzen. Darüber hinaus wurde ein Panel von vorbereiteten Proben entwickelt, um die Langzeit-Methode Leistung zu bewerten wurden über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr. Schließlich geben wir Empfehlungen für ein internes Qualitätssicherungsverfahren, basierend auf den Ergebnissen dieser Evaluierungen. Vergleich der exponentiell gewichteten gleitenden Durchschnitts - und Laufregeln bei der Prozesskontrolle von semiquantitativen Immunogenitäts-Immunoassays. Zitationen BioEntities Verwandte Artikel Externe Links AAPS J. 2010 März 12 (1): 7986. Published online 2009 December 10. doi: 10.1208 / s12248-009-9166-4 Vergleich von exponentiell gewichteten Moving Average und Run Regeln in der Prozesskontrolle von semiquantitativen Immunogenität Immunoassays Abteilung für klinische Immunologie, Amgen, Thousand Oaks, Kalifornien 91320 USA Department of Biostatistics, Amgen, Thousand Oaks, Kalifornien 91320 USA Amgen, ein Amgen Center Drive, Thousand Oaks, Kalifornien 91320 USA Narendra Chirmule, Telefon: 1-805-4479572, Fax : 1-805-4801306, E-Mail: moc. negmaelumrihc. Empfangen 2009 Oktober 19 Akzeptiert 2009 November 23. Copyright x000a9 American Association of Pharmaceutical Scientists 2009 Dieser Artikel wurde von anderen Artikeln in PMC zitiert. Das Immunogenitäts-Immunoassay-Validierungsverfahren sorgt für die Entwicklung einer robusten, reproduzierbaren Methode. Unabhängig davon, wie gut entwickelt, validiert und beibehalten wird, ist es im Laufe der Ausführung einer großen Anzahl von Proben im Laufe der Zeit nicht ungewöhnlich, schlechte Reagenzien, schlecht kalibrierte Geräte, Personalfehler oder andere unbekannte und unvorhersehbare zu sehen Faktoren, die einen Einfluss auf die Leistungsfähigkeit der Methode und die Qualität der Stichprobenergebnisse haben. Der Immunogenitäts-Immunoassay muss daher mit einem internen statistischen Qualitätskontrollprozess überstunden genau überwacht werden, um eine konsistente und zuverlässige Ausgabe zu gewährleisten. Die statistische Prozesskontrolle wurde weitgehend auf die Überwachung von Herstellungsprozessen und in klinischen Laboratorien angewendet. Seine Anwendung auf Immunogenitäts-Immunoassays ist relativ neuartig. Eine begrenzte Leitlinie ist verfügbar, um das Verfahren zur Überwachung der semiquantitativen Immunogenitäts-Immunoassay-Leistung durchzuführen. Hier haben wir eine Eignungsbewertung für Prozessregelkarten mit aktuellen Labordaten aus drei Immunogenitäts-Immunoassay-Methoden durchgeführt, die jeweils eine unterschiedliche Technologieplattform nutzen. Darüber hinaus wurde ein Panel von vorbereiteten Proben entwickelt, um die Langzeit-Methode Leistung zu bewerten wurden über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr. Schließlich geben wir Empfehlungen für ein internes Qualitätssicherungsverfahren, basierend auf den Ergebnissen dieser Evaluierungen. Schlüsselwörter: Kontrollkarte, EWMA, Immunoassay, OOT INTRODUCTION Die analytische Untersuchung von klinischen Proben ist ein zentraler Bestandteil des klinischen Entwicklungsprozesses. Diese klinischen Ergebnisse werden für die Etablierung von Etikettenansprüchen für das Produkt verwendet. Ein guter Qualitätskontrollprozess wird dazu beitragen, die Gültigkeit der Testergebnisse zu gewährleisten. Darüber hinaus, egal wie solide die Entwicklung, Validierung und Wartung eines Assays, ein gewisses Maß an natürlicher Variabilität ist unvermeidbar. Der Assay wird in der statistischen Kontrolle betrachtet, wenn er mit einer derartigen natürlichen Variabilität arbeitet. Manchmal können Quellen wie Pipettierfehler, ein schlechtes Reagenz, ein Analytikerfehler usw. zu einer großen Variabilität und nicht akzeptablen Ergebnissen führen. In solchen Fällen wird der Assay aus der statistischen Kontrolle betrachtet. Ein guter Qualitätskontrolle Prozess wird dazu beitragen, diese Assays als out of trend (OOT) zu identifizieren. Es gibt jedoch mehrere Qualitätskontrollverfahren, und es gibt nur begrenzte Leitlinien, um ein Verfahren zur Überwachung der semiquantitativen Immunogenitäts-Immunoassay-Leistung zu implementieren. Shewhart-Typ (1) und Leveyx02013Jennings (2) Kontrollkarten sind gemeinsame Qualitätskontroll-Tools zur Überwachung der Leistung aller Arten von Prozessen. Westgard entwickelte statistische Multirules, die die Erkennung von Prozessfehlern optimierten und eine fehlerhafte Prozessabweisung minimierten (3). Diese Qualitätskontrollverfahren sind von klinischen Laboratorien weit verbreitet. Exponentiell gewichtete gleitende Durchschnitt (EWMA) Diagramme, die einen gewichteten Durchschnitt der aktuellen Beobachtung und alle vorherigen Beobachtungen (4) zu überwachen, wurden auch für klinische Laboratorien (5, 6) ausgewertet. In diagnostischen Assays wurde eine Qualitätsbeurteilung in Bezug auf die Eignungstests verwendet, um die Qualität der Ergebnisse zu ermitteln, die vom Laboratorium in Labors für klinische Laborverbesserungen (7) generiert wurden. Die Implementierung eines geeigneten Kontrollverfahrens für einen Immunogenitäts-Immunoassay kann komplex sein, da die Anzahl und der Typ der Kontrollen zwischen den Verfahren zusätzlich variieren können, es gibt viele Kontrolldiagramme und Ausführungsregeln, von denen auszuwählen ist. Die Auswahl eines Prozeßsteuerungsdiagramms muß die Erkennung von Fehlalarmen minimieren und die Erfassung von wahren Alarmen maximieren. Übermäßige Fehlalarme oder Fehler bei der Erkennung eines wahren Alarms können schnell zu unnötigen Prozessanpassungen führen, wenn ein Test perfekt kontrolliert oder verzögert abläuft, wenn es erforderlich ist, Vertrauensverlust in die Kontrolldiagramme als Überwachungswerkzeuge und letztendlich beschädigte Produktivität. Drei Elemente der Qualitätskontrolle während jedes Tests sollten die folgenden Attribute enthalten. Jeder Testlauf muss (1) einem Standardbetriebsprozess folgen, (2) einen Satz von Kontrollen enthalten und (3) die Kontrollen für jeden Testlauf müssen innerhalb der Grenzen der Annehmbarkeit und Gültigkeit des Laufes Ergebnisse ergeben. Typischerweise weist jeder Test einen Satz von positiven und negativen Kontrollen (interne Kontrollen) auf und kann auch zusätzlichen Satz von assayspezifischen Kontrollen (Methodenleistungskontrollen) enthalten. Interne Kontrollen sind für Qualitätskontrollmaßnahmen für jeden Durchlauf unerlässlich und sollen nur mit der Losnummer des entsprechenden Tests verwendet werden. Methodenleistungskontrollen können in einem Durchlauf enthalten sein, um konsistente Leistung, Los-zu-Los-Variation zwischen Kits zu überwachen und als ein Indikator für die Assay-Leistung bei Proben zu dienen, die Grenzlinienreaktoren sind. Wir haben statistische Ansätze verwendet, um die Anpassungsfähigkeit dieser Prozeßkontrolldiagramme in der Durchführung validierter Immunogenitäts-Immunoassays zu bestimmen, die die klinische Entwicklung von therapeutischen Proteinen über verschiedene analytische Plattformen hinweg unterstützen. Unter Verwendung vordefinierter Akzeptanzkriterien haben wir eine robuste statistische Methode ausgewertet und funktionale Anforderungen an ein Laborinformations-Management-System entwickelt, mit dem die Leistung von Immunogenitäts-Immunoassays in Echtzeit überwacht werden kann. MATERIALIEN UND METHODEN Prozesssteuerungsdiagramme / Methoden Ein Prozesssteuerungsverfahren, das verschiedene Größenordnungen von Verschiebungen sowie systematische Verschiebungen identifizieren kann, ist ideal, um die Testleistung zu überwachen. X-Diagramm, das einen Mittelwert von Messungen überwacht (kann einzelne oder mehrfache Messungen für jeden Messpunkt), ist ein guter Kandidat für die Erkennung großer Verschiebung, ist aber nicht empfindlich bei der Erkennung kleiner bis mittlerer Schicht. Wenn es mehrere Messungen pro Abtastpunkt gibt, kann X-Diagramm theoretisch eine kleine bis mäßige Verschiebung detektieren, wenn die Anzahl von Messungen pro Abtastpunkt ohne große Einschränkung erhöht werden kann, dies ist jedoch oft nicht praktikabel. Zwei häufig verwendete Ansätze zur Erhöhung der Empfindlichkeit des X-Diagramms beim Erfassen kleiner bis mittlerer Verschiebung ergänzen das X-Diagramm mit Ausführungsregeln und das Kombinieren von X-Diagramm mit EWMA-Diagramm. Die durchschnittliche Lauflänge (ARL) bis zum falschen Alarm (durchschnittliche Anzahl der Abtastintervalle, das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Abtastpunkten, das Erfassen eines OOT, wenn der Prozess gesteuert wird) und die ARL-Erkennung (durchschnittliche Anzahl von Abtastintervallen, die benötigt wird Um ein OOT zu detektieren, wenn der Prozeß nicht unter Kontrolle ist) häufig die Kriterien sind, die bei der Bewertung von Prozeßüberwachungsverfahren verwendet werden. Ein gutes Verfahren hat lange ARL zu falschen Erkennung und kurzen ARL auf true Erkennung. Ein ergänzendes X-Diagramm mit Ausführungsregeln ist nicht die bevorzugte Vorgehensweise, da die erhöhte Möglichkeit, falsche Alarme (mit einem OOT-Signal, wenn ein Assay unter Kontrolle ist) und auch die Komplikation beim Anwenden mehrerer Regeln auf einem Kontrolldiagramm zu erkennen. Es ist auch bekannt, dass kumulative Summen (CUSUM) und EWMA-Diagramm gute Kandidaten für die Erkennung von systematischen kleinen Verschiebungen aus dem Prozessmittel sind. Ein allgemein empfohlener Ansatz ist, X-Diagramm mit entweder CUSUM oder EWMA zu kombinieren, um die Fähigkeit, kleine bis mittlere Verschiebungen vom Prozessmittel (4) zu detektieren. Wir wählten EWMA über CUSUM für die Einfachheit der Anwendung und Interpretation und X-Diagramm mit Stichprobengröße von eins, um innerhalb der Assay-Lauf-Korrelation zu vermeiden. Funktionsanforderungen von Prozeßregelkarten Die Kriterien für einen geeigneten Satz von Kontrolldiagrammen wurden wie folgt bestimmt: ein Falschalarm bei annähernd 200 Assayläufen, Erkennung großer Verschiebungen aus dem Prozeßmittel innerhalb von vier Assayläufen, Nachweis moderater Verschiebungen aus dem Prozeßmittel Innerhalb von fünf Testläufen und Detektion von kleinen Verschiebungen aus dem Prozessmittel innerhalb von 20 Testläufen. Die Kontrolldiagramme zur Überwachung der Leistung von Immunogenitäts-Immunoassays wurden unter Verwendung dieser vordefinierten Akzeptanzkriterien bewertet. Semiquantitative Immunogenizitäts-Immunoassay-Verfahren Die Assay-Kontrolldaten wurden durch drei validierte semiquantitative Immunogenitäts-Immunoassays erzeugt, wobei jeweils eine andere zuvor beschriebene Detektionstechnologie x02014elektrochemilumineszenz (ECL) (8), ELISA (9) und Oberflächenplasmonresonanz (SPR) (10) verwendet wurden. Jeder Immunogenitäts-Immunoassay wurde in der Routineanalyse von klinischen Proben verwendet. Die Assaykontrollen von jedem Assay wurden zuerst mit Methodenakzeptanzkriterien bewertet. Assays mit definierten Ausfallursachen (d. h. Methodenabweichungen oder hoher replizierter Prozentsatz des Variationskoeffizienten) wurden von den Kontrolldiagrammen ausgeschlossen. Alle anderen Assays wurden in die Kontrolldiagramme aufgenommen. Die Assaykontrollen wurden jedes Mal, wenn ein Assay durchgeführt wurde, getestet und auf dem Kontrolldiagramm gegen die Zeit aufgetragen. In Kontrolldiagramme eingegebene Kontrollen wurden durch Assayläufe gruppiert. Ein Testlauf für diese Arbeit beinhaltete Ergebnisse, die sich auf die einzelne Leistung des Immunogenitäts-Immunoassays von Anfang bis Ende bezögen. Oft führte dies zu Kontrollen von mehreren Platten, die zu einem Testlauf gruppiert wurden. Das mittlere Ergebnis jeder Testkontrolle für alle Platten in einem Lauf wurde berechnet und als ein einziger Punkt in die Kontrollkarten eingegeben. Jeder Assaylauf bestand aus Platten aus demselben Los, um die Variabilität innerhalb des Laufs zu minimieren. Informationen für Testparameter, die potentiell zum OOT beitragen, wie kritische Reagenzlösungsnummern, Instrumentennummer und Analytiker, wurden für jeden Durchlauf in einer Begleit-Spreadsheet für diagnostische Zwecke erfasst. Um zu ermitteln, wann ein Assay aus einer statistischen Kontrolle auf einer Kontrollkarte war, wurden die Werte der Assaykontrollen relativ zu den Kontrollgrenzen bewertet. Die Menge der Kontrollgrenzen definiert die Bandbreite der Variation aufgrund der natürlichen Variabilität. Der überwachte Immunoassay war außer Kontrolle, wenn ein Testlauf außerhalb der Kontrollgrenzen lag oder durch EWMA-Diagramm oder durch Ausführungsregeln identifiziert wurde. Die Kontrollgrenzen wurden unter Verwendung einer Sammlung von Messungen aus unabhängigen und normal verteilten Assays erzeugt. Eine erste Sammlung von Daten wurde analysiert, und die Messungen, die außerhalb der Kontrollgrenzen waren, wurden ausgeschlossen. Eine endgültige Sammlung von In-Kontroll-Messungen wurde verwendet, um den neuen Satz von überarbeiteten Kontrollgrenzen für die Überwachung des Immunoassays zu berechnen. Außerhalb der Steuersignale wurden die Kontrolldiagramme ausgeschlossen, um die Annahme zu erfüllen, dass die Messungen, die verwendet werden, um Kontrollkartengrenzen zu erzeugen, unabhängige und identisch verteilte normale Varianten sind. Spezielle statistische Techniken, wie z. B. die Datenumwandlung, müssen angewandt werden, wenn eine schwere Abweichung von Unabhängigkeit oder Normalität vorliegt. Prozessregelkarten wurden für die Erkennung einer bekannten Änderung eines Verfahrens ausgewertet. Der SPR-Methodendatensatz enthielt Assayläufe, in denen eine Reagenzlösungsänderung vorgenommen wurde, die das Prozeßmittel beeinflußte. Prozesskontrolldiagramme wurden auf den Datensatz angewendet, um die Empfindlichkeit gegenüber Änderungen, die in dem Verfahren durchgeführt wurden, zu beobachten. Jenseits der Prozeßkontrolldiagrammanalyse wurde die Leistung von Testdurchläufen mit Methodenleistungskontrollen, die aus normalen Spendern und Antidrugantikörper (ADA) - gespitzten Proben bestanden, die den Methodenerfassungsbereich überspannten, bewertet. Die Methode Leistungskontrollen wurden über ein Jahr getestet, um die Variabilität eines SPR-Verfahrens zu bestimmen. JMP Version 7.0.2 Software wurde verwendet, um Prozess-Control-Charts zu generieren. Bestimmung von Fit-for-Purpose-Control-Charts zur Analyse der semiquantitativen Immunogenität Immunoassay-Performance Alle Einzelplattenergebnisse von April 2007 bis Juni 2008 für die ECL-Methode wurden in einem Leveyx02013Jennings-Diagramm (Abb. X000a0 1) aufgetragen. Die Ergebnisse innerhalb eines Assaylaufs sind einander ähnlicher als zwischen den Testdurchläufen. Da die Variablen, die einen Immunoassay antreiben, der außerhalb der Kontrolle liegt, sich normalerweise zwischen den Testdurchläufen ändern, scheint der Testlauf ein vernünftiges Abtastintervall zu sein. Es ist auch eine sinnvolle Wahl unter Berücksichtigung der praktischen Anwendbarkeit und Bequemlichkeit. Als Ergebnis wurden die Immunogenitäts-Immunoassay-Verfahren unter Verwendung der mittleren Ergebnisse der Plattenkontrollen gemäß dem Assay-Lauf bewertet, so dass jeder Durchlauf als in oder außer Kontrolle bestimmt werden kann. Leveyx02013Jennings Diagramm der Ergebnisse für die Elektrochemilumineszenz (ECL) - Methode. Horizontale Linien zeigen die durch die ersten 20 Platten gemessenen Mittelwerte (2.3) x000b1 1, x000b12 und x000b13 an. Die fette Linie zeigt. Performance-Bewertung von zwei Prozessregelungen X-Diagramm mit Ausführungsregeln X-Diagramm und EWMA-Diagramm (X EWMA) Die beiden Prozessüberwachungsverfahren wurden entworfen, um (1) einen ähnlichen ARL-Fehleralarm zu haben, (2) ähnlich zu sein ARL zu detektieren und (3) die vordefinierten Funktionsanforderungen für die Steuerkarten zu erfüllen. Die Kontrollgrenzen des X-Diagramms wurden als das Assayprozessmittel x000b1 3 Standardabweichungen bestimmt. Auf der Grundlage der ARL-zu-falschen Erkennung und der ARL-Wahrheitserfassung wie in Tabelle X000a0 I gezeigt, wurden die Ausführungsregeln für das X-Diagramm auf 2 2s (Signalisierung eines Alarms, wenn eine Verschiebung von mehr als zwei Standardabweichungen in zwei kontinuierlichen Abtastintervallen beobachtet wird ) Und 4 1S (Signalisierung eines Alarms, wenn eine Verschiebung von mehr als einer Standardabweichung in vier kontinuierlichen Abtastintervallen beobachtet wird). EWMA-Diagramm überwacht einen gewichteten Durchschnitt der aktuellen Beobachtung und alle vorherigen Beobachtungen. Das Gewicht wurde als 0,25 gewählt, und die Kontrollgrenzen wurden als Assayprozessmittel x000b1 3 Standardabweichungen gewichteter Mittelwerte berechnet. Eine Zusammenfassung der durchschnittlichen Lauflänge bei 0, 1, 2 und 3 Standardverschiebungen aus dem Prozessmittel für X-Diagramm mit unterschiedlicher Kombination von Ausführungsregeln (13, 14) und für das Kombinierte X-Diagramm und EWMA-Diagramm (15) Das X EWMA Verfahren, bei Anwendung auf das SPR-Verfahren (Abb. X000a0 2), insgesamt vier Alarme angegeben. Das X-Diagramm zeigte drei Alarme für große Verschiebungen vom Prozessmittel an. Darüber hinaus zeigte die EWMA-Chart eine systematische kleine bis moderate Verschiebung aus dem Prozessmittel. Zur Klarstellung, der erste Alarm einer Serie in EWMA-Diagramm informiert, dass es eine systematische Verschiebung aus dem Prozessmittel. Wenn sie nicht adressiert ist, wird die Verschiebung als Alarm angekündigt, bis der Prozess wieder normal ist. Daher wird der erste Alarm einer Serie als ein einziger Alarm für das EWMA-Diagramm gezählt. Zugeordnete Alarme, die systematische und große Verschiebungen der SPR-Negativkontrolle (NC) mit dem X-exponentiell gewichteten gleitenden Durchschnitt (EWMA) - Prozesssteuerverfahren angeben. Die Alarme fielen mit einer Änderung an einer Reagenzlösung zusammen. Die X-Run-Regeln-Prozedur, wenn sie auf das SPR-Verfahren angewendet wurde (Fig. X000a0 & sub3;), zeigte 12 Alarme an. Kleine systematische Verschiebungen wurden durch fünf 4 1s Alarme identifiziert, moderate systematische Verschiebungen wurden durch vier 2 2s Alarme erkannt, und große Verschiebungen wurden durch drei 1 3s Alarme erfasst. Obwohl es Unterschiede in der Anzahl der Alarme gab, identifizierten die X-EWMA - und X-Run-Regelprozeduren Alarme im selben Testlauf. Die beiden Verfahren wurden auch auf die ECL - und ELISA-Methoden angewendet, und obwohl die Prozeßkontrolldiagramme nicht gezeigt sind, war die Anzahl der Alarme, die zwischen den beiden Verfahren angegeben wurden, konsistent (Tabelle X000a0 II). Zugeordnete Alarme, die systematische und große Verschiebungen der SPR-Negativkontrolle (NC) mit dem X-Run-Rules-Prozesssteuerungsverfahren anzeigen. Die Alarme fielen mit einem Wechsel zu einer Reagenzlösung zusammen Vergleich zweier Verfahrensprozeduren über drei Immunogenitäts-Immunoassays bei gewählter Anzahl von Durchläufen zur Berechnung von Grenzwerten Die beiden Verfahrensteuerverfahren wurden bewertet, um eine bekannte Änderung eines Immunogenitäts-Immunoassays nachzuweisen. Beide Prozeßsteuerprozeduren ermittelten eine Biosensorchip-Losänderung zum SPR-Verfahren im Datensatz. Die Änderung, die im Lauf 68 (12. Juni 2007) auftritt, wurde zuerst in den X-EWMA - und X-Run-Regelprozeduren bei Ausführung 68 durch das X-Diagramm signalisiert. Beide Prozessregelprozeduren setzten fort, die Änderung in den folgenden Durchläufen anzukündigen, bis die Chip-Menge ersetzt wurde. In Anbetracht der Auswirkung der Verwendung unterschiedlicher Anzahl von Durchläufen zur Berechnung der Kontrollgrenzen auf dem X-Diagramm und dem EWMA-Diagramm wurden Kontrollgrenzen unter Verwendung der ersten 20, 25 und 30 Durchläufe berechnet. Die Anzahl der Erfassungen wurde nur zu Vergleichszwecken aufgezeichnet, da nicht bekannt war, ob die Erfassungen wahr oder falsch waren, und zwar sowohl für die Prozessüberwachung als auch für die verschiedenen Immunogenitäts-Immunoassay-Methoden: ECL, ELISA und SPR (Tablex000a0 II). Es gab Konsistenz in der Anzahl und Art der Alarme zwischen X EWMA und dem X-Laufregeln-Verfahren für die ECL - und ELISA-Methoden. Es gab Unterschiede in der Anzahl der Alarme zwischen den beiden Prozeduren in der SPR-Methode, jedoch eine genauere Untersuchung der Diagramme (Abb. X000a0 2 und x200B und3) 3) zeigte, dass der Assay läuft alarmiert wurden konsistent für beide Verfahren. Verwendung von Methoden Leistungskontrollen zur Überwachung der Langzeitleistung Die Ergebnisse der Methode der Leistungskontrollen sind in Abb. X000a0 4 dargestellt. Alle Wiederholungen von Probanden, die nicht mit ADA versetzt waren, wurden als negativ empfunden und waren ähnlich im Variabilitätsbereich (14 RU). Der niedrigste Wert für das Subjekt 10408 (bekannt als mit ADA versetzt) wurde als fälschlicherweise negativ beurteilt, wobei jedoch alle Assay-Kontrollen für die Assay-Durchlauf-Verfahren-Akzeptanzkriterien bestanden und kein OOT-Alarm unter Verwendung einer Prozeßsteuerprozedur (Fig ). Nach wiederholter Analyse wurde die falsch diagnostizierte Probe korrekt als positiv bestimmt. Wiederum alle Assay-Kontrollen für die Wiederholungsanalyse bestanden die Methodenkriterien, und der Test wurde kontrolliert. Alle anderen Replikate des Subjekts 10408 und alle anderen Spike-ADA-Probanden wurden durchweg als positiv bestimmt. Die Themen 10406 und 10415 wurden beide bei der gleichen ADA-Konzentration gestochen, der niedrigste Punkt des Subjekts 10415 bewirkte jedoch, daß die Variabilität etwa das Zweifache desjenigen des Subjekts 10406 betrug. Solche Abweichungen in der Variabilität wären die Ursache für die Probenreanalyse, wenn nun die normale Variabilität des Verfahrens verstanden wird . Methodenleistungsproben wurden für über 1x000a0 Jahre in einem Immunoassay verfolgt. Die kumulativen Ergebnisse sind in einem HILO-Plot zusammengefasst, wobei die obere, untere und mittlere Zeile jedes Feldes maximale, minimale und mittlere Werte bzw. SPR-Prozeßkontrolldiagramme für die negative Kontrolle (NC) und die positive Kontrolle (PC) über der Zeit darstellen. Umkreiste Punkte repräsentieren Assayläufe, in denen Methodenleistungskontrollen ausgewertet wurden. Der erste der kreisförmigen Punkte enthielt eine falsch diagnostizierte Probe. Alle Methode. DISKUSSION Ein geeignetes internes Qualitätskontrollverfahren zur Überwachung von semiquantitativen Immunogenitäts-Immunoassays kann dazu beitragen, eine konsistente und zuverlässige Assayleistung zu gewährleisten. Das Verfahren sollte in der Lage sein, Assay-Drift im Laufe der Zeit zu detektieren, um mögliche Quellen von Bias bei der Bestimmung von positiven und negativen Werten zu vermeiden. Ein Immunogenitäts-Immunoassay, der nach unten getrieben hat, hat das Potential für eine verminderte Empfindlichkeit zur Bestimmung eines wahren Positivs, und umgekehrt, wenn das Verfahren nach oben getrieben hat, ist es wahrscheinlicher, ein falsch positives Ergebnis zu erhalten. Wir haben einen systematischen statistischen Ansatz verwendet, um die Leistungsfähigkeit von Prozeßkontrollkarten in der genauen Zuordnung von OOT-Alarmen zur Leistungsfähigkeit von Immunogenitäts-Immunoassays zu bewerten. Wir haben gezeigt, dass die beiden Prozessüberwachungsprozeduren X-Diagramm in Kombination mit EWMA-Diagrammen und X-Diagrammen mit sorgfältig ausgewählten Ausführungsregeln kleine, mittlere und große Verschiebungen aus dem Prozessmittel erkennen und eine Empfehlung für den Einsatz solcher Verfahren liefern können Verfahren zur Überwachung der Leistung von Immunogenitäts-Immunoassays. Bisher gab es keine systematische Bewertung der Anwendung von Prozess-Kontroll-Diagrammen bei der Überwachung der Leistung von semiquantitativen Immunogenizitäts-Immunoassay-Methoden. Unter Verwendung eines großen Datenkörpers aus Assaykontrollen in drei verschiedenen Immunogenitäts-Immunoassays haben wir eine Analyse der Fähigkeit der Prozeßkontrolldiagramme durchgeführt, um eine Abweichung des Assays von einem Kontrollzustand zu identifizieren. Alle Analysen zeigen, dass die Leistungen der beiden Verfahren wie erwartet vergleichbar sind. Ferner erkannten beide Diagramme eine bekannte Assay-Reagenz-Veränderung äquivalent. Unser Vorschlag ist es, X-Diagramm zusammen mit EWMA-Diagramm als seine Fähigkeit zur Erkennung Prozess Verschiebung von kleinen bis großen Maßstab ist gut untersucht und dokumentiert, und auch die kombinierte Prozedur ist einfach anzuwenden. Das Gewicht und das Vielfache der Standardabweichungen des EWMA-Diagramms können auch gewählt werden, um den ARL-Fehlalarm und die ARL-Erkennung zu erreichen, die das Management haben möchte. The X chart with multiple run rules can be used if the run rules can be selected such that the ARL to false alarm and ARL to detection are acceptable, and also, the pattern identified by selected run rules are characteristic of the assay when it is in an out-of-control state. The assay runs used to calculate control limits should (1) be independent, (2) not deviate from a Gaussian distribution, and (3) numerically be large enough to capture the inherent variability of the assay. Industry guidelines recommend 20 experiments to evaluate precision (11 ). The data in this analysis indicate that the accumulation of approximately 30 runs may be required to calculate the control limits. If any out-of-control points need to be excluded to achieve independence and normality, 20 to 30 runs should still be available to determine the control limits. Limits calculated without taking into account the within-run correlation can lead to an underestimation of the method variability within an assay run and consequently result in high frequency of false OOT alarms. The strong within-run correlation observed in our immunogenicity immunoassays has been observed in other clinical labs and was attributed to the nonstationary and nonergodic nature of analytical processes in the clinical laboratory (12 ). As stated, our approach was to chart the mean of all within-run plates against assay run. There are more statistically driven ways to deal with the correlation. For example, a time series model can be used to remove the correlation, and then, one can apply control charts to the residuals from the model. Our approach was chosen for its simplicity since it suitably removed the correlation effect and is reasonably sensitive in detecting out of control assay runs. Another consideration of appropriate control limit calculation is whether to chart assay runs with control values that fail acceptance criteria described in the immunogenicity immunoassay. The specific criteria for a positive control in semiquantitative immunogenicity assays is to be above the assay cut point. These conditions make it challenging to set lower control chart limits which could be below the assay cut point (i. e. failed). Assay runs that fail due to a known reason such as a method deviation should not be included in control charts since the assay controls may be influenced by the deviation. However, if the assay controls fail for unknown reasons, it cannot be accurately determined if the event is a part of the variability of the assay or if the assay is out of control. We make recommendations that assay controls that fail for unknown reasons should be included in control charts for the purposes of control limit calculation so long as the controls maintain the normal distribution and independence requirements. Furthermore, we make recommendations for the inclusion of assay controls from runs that fail for unknown reasons after control limits are determined so that all OOT events are detected. Recommendation of Internal Quality Control Process in Laboratories Performing Semiquantitative Immunogenicity Immunoassays Monitoring performance of a semiquantitative immunogenicity immunoassay process relies heavily on manual supervision of assay parameters. Development of an electronic tool in a laboratory information management system or a spreadsheet should provide the users to automate the internal quality control process. Application of process control charts to monitor the performance of assay across time using positive and/or negative controls ensures robust assay performance over time. In addition, although validation of immunogenicity immunoassays provides a thorough understanding of the assay variability and the sources that contribute to this variability, long-term performance of an immunogenicity immunoassay can be assessed by control chart analysis and method performance controls. Figurex000a0 6 illustrates a flow chart of an internal quality control process that can be implemented in the laboratory. Critical reagents and potential sources of variability are identified in method development and validation and are tracked throughout the life of the method. Tracking tools should prospectively capture critical reagents used in assay runs this information . Qualification of Reagents During Assay Performance The OOT alarms identified by process control procedures can be minimized if reagents are qualified for use in the method prior to analysis of clinical samples. Critical reagents should be qualified by at least one independent process and assay runs that consist of controls and a sample set spiked at the lower limit of reliable determination. For example, a biotin-conjugated reagent can be independently qualified using biophysical methods to determine specific reagent characteristic profiles before testing it in assay qualification runs. In addition to assay controls, method performance controls to periodically evaluate assay performance can be a valuable supplement to a quality control process. Semiquantitative immunogenicity immunoassays utilize positive and negative controls. These controls are typically either single-serum samples or pooled samples from multiple donors. Although these controls provide necessary guidance on assay performance, one major contributor to variability of the immunogenicity immunoassays is subject-to-subject diversity. A panel of method performance samples can provide further information about method variability over extended periods of time and can potentially indicate deviations not captured by assay controls or process control charts. Furthermore, the sample panel can be used as a tool to assess impact for methods that have gone OOT. Recommendation of an Investigation Process for Managing OOT Semiquantitative Immunogenicity Immunoassays The ultimate goal of an internal quality control process is to ensure data integrity through long-term monitoring of the assay performance. Upon identification of an OOT event, a plan to investigate the root cause of the assay drift should be established quickly. The plan should include, but not be limited to, review of reagent qualifications, potential impact of critical reagents, equipment, and environmental conditions. In several instances, analysis of raw signal (i. e. OD or ECL units) should be evaluated, since normalization against background can influence bias. CONCLUSION Antibody detection assays are routinely validated over a limited time frame which does not consider any long-term variation of the method. We have developed a statistical process for monitoring semiquantitative immunogenicity immunoassays over time that can be a valuable supplement to the validation data. The X EWMA and X Run Rule procedures provide appropriate tools to evaluate the performance of assay controls. Implementation of internal quality control and investigation processes will ensure long-term performance and will be valuable for regulatory agencies to evaluate impact of clinical parameters which may be dependent of results from these methods. Acknowledgments We thank PPD and the scientists at Amgen (Suzanna Tatarewicz, Geoff Houghton, Dohan Weeraratne, and Andrew Kuck) for performing the assays. This work was done at Amgen, and all authors hold company stock. Abbreviations ARL average run length CUMSUM cumulative sum ECL electrochemiluminescence EWMA exponentially weighted moving average OOT out of trend SPR surface plasmon resonance References 1. Shewhart WA. Economic control of quality of manufactured product. New York: Van Nostrand Company 1931. 2. Levey S, Jennings ER. The use of control charts in the clinical laboratory. Am J Clin Pathol. 1950 20 :10591066. PubMed 3. Westgard J, Barry P, Hunt M, et al. A multi-rule Shewhart chart for quality control in clinical chemistry. Clin Chem. 1981 27 :493501. PubMed 4. Montgomery DC. Introduction to statistical quality control, 5th ed. Wiley 2005. 5. Linnet K. The exponentially weighted moving average (EWMA) rule compared with traditionally used quality control rules. Clin Chem Lab Med. 2006 44 :396399. doi: 10.1515/CCLM.2006.077. PubMed Cross Ref 6. Neubauer A. The EWMA control chart: properties and comparison with other quality-control procedures by computer simulation. 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